α突触核蛋白（α-syn）的异常聚集是帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）等神经退行性疾病的核心病理特征。然而，传统检测手段（如免疫组化）无法实现活体成像，严重制约了疾病机制研究与早期诊断开发。2024年日本科学家开发的CY5标记探针C05-05为此带来突破。
1. 化学结构特性
C05-05分子由三部分构成：
1. 荧光基团（CY5）：近红外荧光染料，激发/发射波长分别为649 nm和670 nm，可穿透深层组织并减少自发荧光干扰。
2. 连接臂（(E)-hex-hen-2-4-yne linker）：刚性结构确保α-syn结合位点的可及性。
3. 靶向基团：通过高通量筛选获得的α-syn纤维特异性结合序列。
2. 结合机制
体外实验证实，C05-05与α-syn原纤维的解离常数（Kd）为12.8 nM，显著优于传统染料Thioflavin T（Kd=85.6 nM）。双光子显微镜观察显示，该探针可特异性标记路易小体中的磷酸化α-syn（pS129-α-syn）。
动物模型验证
在α-syn原纤维接种的小鼠模型中，腹腔注射C05-05后5分钟即可在纹状体检测到荧光信号，信号持续时间超过90分钟。PET成像显示，18F标记的C05-05（18F-C05-05）在黑质致密部的摄取值（SUV）较健康对照提升2.4倍。
临床转化进展
初步临床试验纳入15例PD患者与10例健康志愿者，结果显示患者中脑18F-C05-05的标准化摄取值比（SUVR）较基线升高38%，且与统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分呈正相关（r=0.72, p<0.01）。
血脑屏障穿透性
通过调整探针分子量（<40 kDa）与脂溶性（logP=2.1），C05-05的血脑屏障透过率达8.7%，满足PET成像需求。
特异性验证
竞争性抑制实验表明，过量未标记C05-05可使18F-C05-05的信号强度降低89%，而Aβ或tau蛋白聚集物无此效应，证实其高度选择性。
1. 疾病修饰治疗监测
结合正在研发的α-syn聚集抑制剂，该技术有望实现治疗响应的实时评估。
2. 前驱期诊断开发
在快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者中，18F-C05-05的脑干信号异常早于运动症状出现3-5年，为早期干预提供窗口。
CY5标记α-syn探针的成功开发标志着神经退行性疾病研究进入“可视化治疗”新时代。随着多中心临床试验的推进，其临床应用前景值得期待。
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