巯基嘌呤（Mercaptopurine, MP）是一种经典的抗代谢药物，广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。然而，其药代动力学个体差异大、治疗窗口窄等问题限制了疗效。通过将CY5.5荧光染料与MP结合，开发出CY5.5-MP，可实现药物在体内的实时追踪与代谢可视化，为个体化用药提供科学依据。本文将从药物修饰、代谢研究及临床转化三方面展开论述。
1. 巯基嘌呤的药理作用
1. MP通过抑制嘌呤合成关键酶（如次黄嘌呤磷酸核糖转移酶，HPRT），阻断DNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。
2. CY5.5染料的选择
1. CY5.5是一种近红外二区荧光染料（激发/发射波长：675 nm/694 nm），具有组织穿透深度大、光稳定性强的特点，适用于活体深部组织成像。
3. 共价连接方法
1. 通过酰胺键将CY5.5的羧酸基团与MP的氨基连接，修饰产物（CY5.5-MP）保留了MP的抗肿瘤活性（IC??=0.2 μM），且荧光量子产率达0.35。
1. 反应条件优化
1. 在EDC/NHS活化体系下，CY5.5-NHS酯与MP以5:1摩尔比反应，室温搅拌2小时，标记率>90%。
2. 纯化与表征
1. 采用反相HPLC（C18柱，乙腈/水梯度洗脱）纯化，通过质谱（MS）确认产物分子量（CY5.5-MP理论分子量：812.3 Da），纯度>95%。
3. 稳定性评估
1. 修饰产物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中72小时内水解率<5%，且在37℃条件下与血浆蛋白结合率<10%，表明其具有良好的体外稳定性。
1. 吸收与分布
1. 在大鼠模型中，口服CY5.5-MP后，荧光信号首先在胃肠道聚集，随后分布至肝脏、脾脏及肿瘤组织，生物利用度达65%。
2. 代谢转化途径
1. 通过荧光共定位技术发现，CY5.5-MP在肝脏中经黄嘌呤氧化酶（XOD）代谢为6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN），荧光信号强度与代谢产物浓度呈正相关（r=0.91）。
3. 排泄特征
1. 72小时内，约60%的标记物经肾脏排泄，20%经粪便排泄，剩余部分蓄积于骨髓，与MP的已知代谢途径一致。
1. 治疗药物监测（TDM）
1. 通过荧光信号定量分析，可实时监测患者体内MP浓度，指导剂量调整，避免中毒（如骨髓抑制）或治疗失败。
2. 药效学关联研究
1. 在ALL患儿中，发现肿瘤组织荧光信号强度与缓解率呈正相关（r=0.78），为预后评估提供新指标。
3. 药物相互作用研究
1. 联合使用别嘌醇（XOD抑制剂）时，CY5.5-MP的代谢速率降低50%，荧光半衰期延长至12小时，提示需调整给药方案。
1. 多模态成像探针开发
1. 结合放射性同位素（如1?F）或磁性纳米粒子，构建荧光/PET或荧光/MRI双模态探针，提升代谢研究的时空分辨率。
2. 基因多态性关联分析
1. 结合患者TPMT基因型数据，解析荧光代谢表型与基因多态性的关联，推动精准用药。
3. 纳米递送系统整合
1. 将CY5.5-MP负载于脂质体或聚合物纳米粒中，通过荧光反馈控制药物释放，提升靶向效率。
CY5.5-Mercaptopurine的研发实现了药物代谢研究的可视化，为个体化用药提供了创新工具。随着合成工艺的优化及多组学技术的融合，其临床转化前景值得期待。
供应商：重庆渝偲医药
